Avanço da medicina genômica provoca preocupações éticas

Vários avanços fundamentais ocorreram nos últimos seis meses

A aplicabilidade da medicina genômica personalizada - assim como as preocupações médicas e bioéticas que a acompanham - está cada vez mais precoce. Novas tecnologias já permitem sequenciar o genoma de uma pessoa em praticamente todos os estágios do desenvolvimento humano, do embrião até o indivíduo adulto. Imaginar um futuro em que cada ser humano terá seu genoma sequenciado ao nascer - ou até antes disso - deixou de ser ficção científica para se tornar uma realidade tecnicamente plausível.

Vários avanços fundamentais ocorreram nos últimos seis meses. Em junho, cientistas da Universidade de Washington anunciaram ter sequenciado pela primeira vez, de forma não invasiva, o genoma de um feto humano em gestação, utilizando apenas o DNA fetal circulante no sangue da mãe. Um mês depois, um grupo da Universidade Stanford fez a mesma coisa. E mais recentemente, em outubro, uma equipe do Kansas desenvolveu uma tecnologia que permite sequenciar e analisar o genoma completo de um recém-nascido em pouco mais de 48 horas.

Some a isso a capacidade de detectar anomalias genéticas e cromossômicas em embriões in vitro e as técnicas cada vez mais rápidas, simples e baratas, disponíveis para sequenciar o genoma de pessoas adultas, e não há etapa do desenvolvimento humano que esteja imune ao escrutínio das ciências genômicas.

Todas essas tecnologias surgem acompanhadas de muita expectativa, relacionada ao seu potencial para ajudar no diagnóstico e tratamento de doenças, mas também de muita apreensão, relacionada a questões éticas e legais associadas à sua utilização.

``São avanços importantes, mas que também nos deixam preocupadas``, diz a médica geneticista Chong Ae Kim, chefe da Unidade de Genética do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas de São Paulo. ``Nas mãos de pessoas pouco habilitadas, essas informações podem gerar mais dúvidas do que soluções.``

``Ter um diagnóstico precoce é importante quando a doença é tratável. Mas e se não for?``, indaga sua colega Débora Bertola, também médica geneticista.

Tipicamente, exames de DNA são usados para confirmar - ou descartar - um diagnóstico clínico feito pelos médicos. São exames focados, que sequenciam pequenas regiões do genoma em busca de mutações específicas conhecidas. O que o paciente recebe no final é basicamente um resultado positivo ou negativo - se tem ou não a mutação.

Num cenário de sequenciamento generalizado do genoma, a ordem dos fatores se inverte: são as informações genéticas que vão forçar os médicos a fazer um diagnóstico clínico. ``Quando se olha para o genoma inteiro, a coisa fica bem mais complexa. Você vai encontrar fatores de risco para problemas que poderão se manifestar só na vida adulta, além de um monte de coisas que ainda não sabemos como interpretar. O problema é: quando e como você informa isso para o paciente?``, questiona Débora.

Ela cita o exemplo da coreia de Huntington, uma doença neurodegenerativa incurável, causada por uma única mutação, que só começa a causar problemas por volta dos 50 anos de idade. ``Há um consenso de que não se faz teste genético preditivo em crianças; porque num caso como esse não temos nenhuma solução a oferecer``, diz Chong.

Preocupação. ``Você vai acabar repassando aos pais um monte de informações sobre as quais eles não podem fazer nada além de se preocupar``, diz a médica e pesquisadora Diana Bianchi, da Faculdade de Medicina da Universidade Tufts, que escreveu recentemente sobre o assunto na revista Nature Medicine.

Segundo ela, nem médicos nem pacientes estão preparados para lidar com esse volume de informações genéticas - que mesmo os cientistas ainda têm grande dificuldade para interpretar. ``Para cada problema que é possível resolver, você vai encontrar centenas de problemas sobre o quais não pode fazer absolutamente nada. Há um problema ético muito sério nisso``, diz.

Espera. Apesar da velocidade com que as tecnologias avançam, Diana acredita que levará tempo para que o sequenciamento genômico de fetos e recém-nascidos seja incorporado ao dia a dia da medicina. ``Alguma empresa, sem dúvida, vai colocar isso no mercado, mas não acho que será incorporado aos sistemas de saúde tão rapidamente``, diz.

Assim como Chong e Débora, ela destaca o benefício de detectar doenças genéticas precocemente em muitos casos, mas acredita que os testes devem ser focados na busca de mutações específicas, clinicamente relevantes para o paciente, e não num sequenciamento despropositado do genoma como um todo.

Os próprios inventores do sequenciamento não invasivo do genoma fetal concluem a descrição da técnica na revista Science Translational Medicine com a seguinte ressalva: ``Assim como em outras áreas da genética clínica, nossa capacidade de produzir dados está se sobrepondo à nossa capacidade de interpretá-los de forma que seja útil para médicos e pacientes``.

``Tínhamos amostra de DNA congeladas (do sangue da mãe grávida) e queríamos saber se era possível fazer isso (sequenciar o genoma do feto)``, conta Jacob Kitzman, um dos autores principais do estudo. ``Muitas coisas precisam ser levadas em consideração antes que isso possa ser aplicado clinicamente em larga escala``, diz. ``Para a grande maioria das doenças, conhecer o genoma completo não tem tanta relevância. Há muitas variáveis que não significam nada.``

A aplicação mais imediata da tecnologia, segundo Kitzman, deverá ser na detecção precoce e sem riscos de anomalias genéticas e cromossômicas (como a trissomia do cromossomo 21, da síndrome de Down), que hoje só podem ser diagnosticadas por métodos invasivos, como biópsia de placenta ou coleta de líquido amniótico - que carregam um risco pequeno, porém significativo (1%), de perda da gravidez.

``Em vez de perfurar o útero da mãe com uma agulha, você tira o DNA do sangue``, resume a médica Rita Sanchez, chefe do setor de Medicina Fetal do Hospital Israelita Albert Einstein. Nesse caso, o benefício é óbvio.

Já no caso de vasculhar o genoma como um todo, segundo ela, a aplicabilidade das informações ainda vai depender de muita pesquisa. ``Acho que estamos entrando numa nova era de aprendizado``, diz Rita. ``Vamos descobrir muitas mutações novas que não sabemos o que significam. Vai ter muito trabalho para todo mundo.``

O tema foi um dos mais debatidos na reunião anual da Sociedade Americana de Genética Humana, realizada no início do mês em São Francisco, na Califórnia.

No embrião, só falta o genoma completo

O único estágio do desenvolvimento humano que ainda não foi conquistado completamente pela genômica é o do embrião. Mas falta pouco.

Há muitos anos já é possível fazer análises genéticas e cromossômicas no DNA de células embrionárias individuais, extraídas de embriões produzidos in vitro. O teste, conhecido como diagnóstico genético pré-implantacional, é usado para selecionar embriões em clínicas de fertilidade, especialmente nos casos em que há mutações hereditárias conhecidas na família.

Ninguém ainda, porém, conseguiu sequenciar o genoma completo de um embrião sem destruí-lo, porque a quantidade de DNA que se obtém de uma única célula - ou mesmo de duas ou três células - é pequena demais. Até dá para sequenciar, mas com uma taxa de erros ainda muito alta, que compromete a confiabilidade dos dados no final.

Apesar disso, não falta gente tentando. Teoricamente, é algo possível de ser feito; basta aprimorar a tecnologia. ``Vários grupos estão tentando sequenciar o genoma de uma única célula, e a aplicação disso na área de reprodução assistida é certamente uma das mais promissoras``, diz Jacob Kitzman, da Universidade de Washington, nos EUA.

``É algo que certamente vamos poder fazer no futuro``, diz o médico brasileiro Edson Borges, especialista em reprodução humana. Assim como em adultos, crianças ou fetos, porém, ele tem dúvidas sobre a utilidade clínica de sequenciar o genoma completo de um embrião.
``O que a gente entende do genoma ainda é muito pouco``, argumenta Borges. ``Não vejo utilidade para isso no curto prazo.``

Até pouco tempo atrás, para o diagnóstico pré-implantacional, retirava-se apenas uma célula do embrião de 3 dias. Agora, segundo Borges, já é possível retirar até cinco células de um embrião de cinco dias, sem comprometer seu desenvolvimento.

Ainda assim, uma limitação do teste é que não há como saber com qual grau de fidelidade o DNA dessas células representa o genoma do embrião como um todo. ``Ainda que a gente consiga sequenciar o genoma completo, vamos pairar nessa dúvida``, conclui Borges. / H.E.

EUA investirão US$ 25 milhões para estudar implicações éticas e científicas

Atentos ao avanço superprecoce das técnicas de sequenciamento genético e ansiosos para saber quais serão as consequências disso para a medicina, os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH) lançaram em agosto um edital de US$ 25 milhões, distribuídos em cinco anos, para ``explorar as implicações, desafios e oportunidades associados ao possível uso das informações de sequenciamento do genoma no período neonatal``.

``Queremos saber o que precisa ser pesquisado agora para responder às perguntas que inevitavelmente surgirão no futuro``, diz Tiina Urv, do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano (NICHD), um dos 27 institutos e centros que compõem o NIH, que é o principal órgão de fomento à pesquisa biomédica nos EUA.

O edital é ao mesmo tempo específico e abrangente. Todos os projetos deverão contemplar, obrigatoriamente, três componentes: geração e análise de dados genômicos que expandam significativamente a quantidade de informações disponíveis para avaliação genética de recém-nascidos; pesquisas clínicas baseadas em técnicas avançadas de sequenciamento que avancem no conhecimento de síndromes já detectáveis pelos exames atuais de triagem neonatal; e pesquisas relacionadas às possíveis implicações éticas, sociais e legais do sequenciamento genômico de recém-nascidos.

Na prática, isso significa que muitos bebês terão seu genoma sequenciado nos EUA nos próximos cinco anos. O que a ciência vai aprender com tudo isso, porém, é uma grande incógnita.

Valor agregado. Essencialmente, diz Tiina, o NIH quer saber qual seria o ``valor agregado`` de sequenciar o genoma de recém-nascidos em relação aos testes genéticos que já são aplicados rotineiramente na triagem neonatal (por exemplo, com o chamado teste do pezinho). Nos EUA, 4 milhões de bebês são testados anualmente. Os procedimentos variam de Estado para Estado, mas, como regra geral, recomenda-se a checagem de 31 alterações genéticas e cromossômicas em todo neonato. ``Olhamos para isso como uma questão de saúde pública``, afirma Tiina.

Muitas das preocupações são as mesmas que se debate há anos com o sequenciamento do genoma de pessoas adultas sadias. Com o agravante ético e legal de que um recém-nascido não pode opinar sobre o que ele quer ou não saber sobre si mesmo - um problema no caso de mutações de função desconhecida ou relacionadas a doenças que só poderão aparecer na vida adulta.

``A questão do consentimento é problemática. Devemos guardar as informações até a pessoa fazer 18 anos, ou entregar tudo para os pais?``, diz a epidemiologista Anastasia Wise, do Instituto Nacional de Pesquisas do Genoma Humano, que patrocina o edital com o NICHD.

No Brasil, o Programa Nacional de Triagem Neonatal, do Ministério da Saúde, prevê o exame de quatro doenças em todo nascituro, via teste do pezinho: hipotireoidismo, fenilcetonúria, hemoglobinopatias e fibrose cística. São exames bioquímicos, não de DNA, apesar de três delas (tirando o hipotireoidismo) serem doenças genéticas.

Promessa. Uma área na qual o sequenciamento genômico se mostra promissor é na identificação e detecção precoce de mutações relacionadas a doenças raras. Mais de 3,5 mil doenças monogênicas (relacionadas a um único gene) são conhecidas, mas não há testes disponíveis para todas elas. O diagnóstico costuma ser difícil, o que acaba retardando o tratamento e deixando sequelas que poderiam ser evitadas com um diagnóstico mais precoce - ainda que a doença não seja curável.

``Em neonatos, diagnósticos moleculares precisam ser rápidos para ter relevância em decisões clínicas``, escrevem os autores de um trabalho pioneiro sobre o sequenciamento do genoma de recém-nascidos, publicado em outubro na revista Science Translational Medicine.

Eles desenvolveram uma tecnologia capaz de sequenciar e analisar o genoma completo de um recém-nascido em 50 horas, de forma quase que totalmente automatizada. O médico informa a um software os sintomas que está vendo na criança e o programa vasculha o genoma em busca de mutações conhecidas que possam estar associadas a esse quadro clínico.

O método foi testado inicialmente em quatro bebês, e cravou o diagnóstico em três. Os pesquisadores, do Children`s Mercy Hospital, no Kansas, propõe que a tecnologia seja usada em UTIs neonatais. / H.E.

Possível aumento no número de abortos preocupa

Detecção precoce do risco de doenças genéticas poderia influenciar mulheres a abortar, o que é permitido nos EUA

Uma das principais preocupações éticas relacionadas ao sequenciamento do genoma de fetos nos Estados Unidos é que isso conduza a um aumento do número de abortos ou, no sentido contrário, a um aumento das restrições legais ao aborto. Isso porque, ao tornar o diagnóstico de doenças genéticas mais precoce, o sequenciamento também daria às mulheres mais tempo e potencialmente mais razões para considerar um aborto. A interrupção da gravidez é permitida no País até o sexto mês de gestação, por qualquer motivo.

``Se você detecta mais problemas mais cedo na gestação, a probabilidade de a mulher optar por um aborto aumenta``, diz Jaime King, professora de Direito da Universidade da Califórnia em Hastings, que publicou um artigo sobre o assunto no início deste mês, na revista Nature.

Vários Estados americanos vêm regulamentando o aborto de forma mais restritiva nos últimos anos. Quatro deles (Arizona, Oklahoma, Illinois e Pensilvânia) proibiram a prática por motivo de sexo ou raça (cor da pele) do bebê, e há várias iniciativas legais também para torná-la ilegal quando motivada por anomalias físicas ou genéticas.

O caso mais emblemático é o da síndrome de Down, causada por uma cópia extra (trissomia) do cromossomo 21 no genoma do feto. Testes de sangue e imagens de ultrassom podem dar indícios da doença, mas um diagnóstico conclusivo, tipicamente, só pode ser obtido a partir da 16.ª semana, com uma análise genética do líquido amniótico (amniocentese) - procedimento invasivo, que carrega 1% de risco de perda da gravidez.

Novos testes genéticos não invasivos, baseados no DNA fetal que circula no sangue da mãe, porém, permitiriam diagnosticar a síndrome já na 10.ª semana.

Para Jaime, isso não é necessariamente um problema, desde que a decisão de abortar seja tomada de forma informada e consciente. A preocupação maior quando se olha para o genoma inteiro, segundo ela, refere-se a características genéticas menos determinísticas, como mutações pontuais que podem aumentar o risco de doenças que poderão se manifestar - ou não - somente na vida adulta.

``O que a maioria das pessoas teme é que as mulheres recebam informações equivocadas ou confusas e acabem decidindo por um aborto com base em conclusões erradas. Isso seria realmente trágico``, diz. ``As pessoas são muito determinísticas. Seria muito fácil interpretar um risco como uma certeza de que algo ruim vai acontecer.``

Nesse ponto, diz ela, é essencial que a Food and Drug Administration (FDA) regulamente o uso de testes genéticos no período pré-natal, para garantir que eles só serão usados para obter informações que sejam confiáveis e clinicamente relevantes.

Indicação. Para a chefe do setor de Medicina Fetal do Hospital Albert Einstein, Rita Sanchez, testes genéticos só devem ser feitos quando há alguma indicação clínica que o justifique. ``Talvez no futuro as pessoas queiram sequenciar o genoma sem indicação médica, mas não vejo muita vantagem nisso.`` / HERTON ESCOBAR

Tratamento ganha eficácia com diagnóstico precoce

Agilidade na identificação de doenças genéticas pode fazer a diferença entre a vida e a morte do paciente

Em muitos casos de doença genética, mesmo quando a doença é incurável, o diagnóstico precoce é importante para melhorar a eficácia do tratamento, podendo até fazer a diferença entre a vida e a morte do paciente. No Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, a médica geneticista Chong Ae Kim lida com esse tipo de situação diariamente.

Ela cita o exemplo da síndrome de Menkes, uma doença congênita grave, cujos sintomas só aparecem cerca de um mês após o nascimento. Há um remédio de manipulação, à base de cobre, que pode melhorar a saúde e aumentar a sobrevida do bebê se administrado nos primeiros dez dias de vida. Só que ele demora semanas para ficar pronto. ``É um caso no qual o diagnóstico precoce é essencial``, diz Chong.

Uma paciente que está sendo atendida no instituto agora, de apenas 22 anos, já perdeu dois filhos por causa disso, em outros hospitais: um com 3 meses de vida e outro, com 7. Ela é portadora da mutação, só que a doença só se manifesta no sexo masculino. Seus dois primeiros filhos eram homens, e agora ela está grávida novamente, de outro menino - que tem 50% de chance de ter herdado a doença.

Como o Sistema Único de Saúde (SUS) não cobre exames de DNA, ela não sabe se o bebê carrega ou não a mutação - que pode estar em vários pontos do cromossomo X. Segundo Chong, o ideal seria ter mapeado a mutação já na primeira gestação, para rastreá-la com mais facilidade nas gestações seguintes. ``Infelizmente, estamos muito longe dessa realidade por aqui``, diz.

Por via das dúvidas, o remédio desta vez já está sendo formulado, para quando o nenê nascer.

Além do problema da falta de custeio pelo SUS, Chong destaca a falta de médicos qualificados para diagnosticar doenças genéticas e fazer aconselhamento dos pacientes. Segundo ela, há cerca de 250 médicos geneticistas no País, apenas. / H.E.

Fonte: HERTON ESCOBAR - O Estado de S.Paulo